Η διάγνωση με AIDS ισοδυναμούσε κάποτε με θανατική ποινή — στις ΗΠΑ, περισσότεροι από τους μισούς από αυτούς που είχαν διαγνωστεί με τη νόσο μεταξύ 1981 και 1992 πέθαναν μέσα σε δύο χρόνια. Σήμερα, ωστόσο, το προσδόκιμο ζωής κάποιου στις ΗΠΑ που έχει μολυνθεί από τον ιό HIV - τον ιό που προκαλεί το AIDS - είναι περίπου το ίδιο με τον υπόλοιπο πληθυσμό. Αυτό οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στην αντιρετροϊκή θεραπεία (ART), ένα θεραπευτικό σχήμα που αποτελείται από καθημερινά φάρμακα που μπορούν να μειώσουν το επίπεδο του HIV στο αίμα ενός ατόμου σε σημείο που δεν είναι πλέον ανιχνεύσιμο - ή ακόμα και μεταδοτικό.
Όμως, η αντιρετροϊκή θεραπεία δεν θεραπεύει τον HIV - ο ιός εξακολουθεί να κρύβεται στα βοηθητικά Τ κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος σε λανθάνουσα κατάσταση. Εάν ένα άτομο σταματήσει να παίρνει τα φάρμακα της αντιρετροϊκής θεραπείας, ο ιός θα γίνει ξανά ενεργός και θα αρχίσει να πολλαπλασιάζεται στο σώμα.
Η τήρηση της καθημερινής αντιρετροϊκής θεραπείας μπορεί να είναι δύσκολη για μερικούς ανθρώπους και η πρόσβαση στη θεραπεία δεν είναι ακόμη καθολική, επομένως εξακολουθούμε να βλέπουμε περισσότερους από 60.000 θανάτους που σχετίζονται με τον HIV κάθε χρόνο, με τα υψηλότερα ποσοστά να σημειώνονται στην υποσαχάρια Αφρική.
Ωστόσο, τα τελευταία 15 χρόνια ορισμένοι άνθρωποι μπόρεσαν να φτάσουν σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα HIV ακόμη και όντας εκτός αντιρετροϊκής θεραπείας, πράγμα που σημαίνει ουσιαστικά ότι θεραπεύτηκαν από τον ιό HIV - και νέες, καθολικές θεραπείες ξεπροβάλλουν στον ορίζοντα.
Μεταμοσχεύσεις βλαστοκυττάρων
Η θεραπεία: Το πρώτο άτομο που θεραπεύτηκε ποτέ από τον ιό HIV ήταν ο Τίμοθι Ρέι Μπράουν, γνωστός και ως «Ασθενής του Βερολίνου», ο οποίος σπούδαζε στο πανεπιστήμιο στο Βερολίνο το 1995 όταν διαγνώστηκε με HIV και ξεκίνησε την αντιρετροϊκή θεραπεία.
Το 2006, ο Μπράουν διαγνώστηκε με οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML), έναν τύπο καρκίνου που ξεκινά από τον μυελό των οστών και το αίμα. Για να το αντιμετωπίσει, υποβλήθηκε σε χημειοθεραπεία και στη συνέχεια έλαβε μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων από μυελό των οστών το 2007.
Επειδή ο Μπράουν ήταν αρκετά τυχερός που είχε περισσότερες από 250 αντιστοιχίες στη βάση δεδομένων δοτών μυελού των οστών, οι γιατροί του αποφάσισαν να εξετάσουν τους δότες, για να βρουν έναν με μια γενετική μετάλλαξη, που ονομάζεται "CCR5 Delta 32", που κάνει τους ανθρώπους ουσιαστικά άνοσους στη μόλυνση από τον ιό HIV.
Τρεις μήνες μετά τη μεταμόσχευση - και τρεις μήνες αφότου σταμάτησε να παίρνει αντιρετροϊκή θεραπεία - οι γιατροί δεν μπορούσαν πλέον να βρουν HIV στο αίμα του Μπράουν.
Η περίπτωσή του παρουσιάστηκε ως το πρώτο παράδειγμα ατόμου που θεραπεύτηκε από τον ιό HIV στο Συνέδριο για τους ρετροϊούς και τις ευκαιριακές λοιμώξεις το 2008 και ο HIV του παρέμεινε μη ανιχνεύσιμος μέχρι τον θάνατό του από καρκίνο το 2020.
Έκτοτε, τουλάχιστον δύο άλλοι άνθρωποι - ο «ασθενής του Λονδίνου» και ο «ασθενής του Ντίσελντορφ» - έχουν θεραπευτεί από τον ιό HIV μετά από μεταμοσχεύσεις μυελού των οστών για τη θεραπεία του καρκίνου τους.
Τα μειονεκτήματα: Πολλοί άνθρωποι που χρειάζονται μεταμόσχευση μυελού των οστών δεν μπορούν να βρουν κανένα ταίριασμα στις βάσεις δεδομένων δωρητών και η μετάλλαξη CCR5 Delta 32 είναι σχετικά σπάνια, πράγμα που σημαίνει ότι η εύρεση ενός δότη που έχει επίσης την παραλλαγή μπορεί να είναι αδύνατη για πολλά άτομα με HIV.
Ακόμα κι αν υπάρχει διαθέσιμο ταίριασμα με τη μετάλλαξη, οι μεταμοσχεύσεις μυελού των οστών είναι απίστευτα ακριβές και επικίνδυνες - οι γιατροί πρέπει πρώτα να εξαλείψουν ουσιαστικά το ανοσοποιητικό σύστημα του λήπτη πριν από τη μεταμόσχευση και ο Μπράουν παραλίγο να πεθάνει μετά τη διαδικασία.
Αυτό σημαίνει ότι μια μεταμόσχευση πιθανότατα δεν θα είναι ποτέ μια αξιόλογη επιλογή για άτομα με HIV που δεν χρειάζονται να αντιμετωπίσουν κάποιο άλλο θέμα υγείας, όπως ο καρκίνος, ειδικά όταν διατίθεται πολύ αποτελεσματική αντιρετροϊκή θεραπεία.
Κοιτάζοντας το μέλλον: Το 2017, οι γιατροί χρησιμοποίησαν βλαστοκύτταρα από το αίμα του ομφάλιου λώρου που δώρισε ένα μωρό με μετάλλαξη CCR5 Delta 32 για τη θεραπεία της λευχαιμίας μιας γυναίκας και τη θεραπεία του HIV της.
Ενώ αυτός ο τύπος μεταμόσχευσης εξακολουθεί να είναι επικίνδυνος, δεν είναι τόσο επικίνδυνος όσο μια μεταμόσχευση μυελού των οστών. Το αίμα του ομφάλιου λώρου είναι επίσης πιο διαθέσιμο από το δωρεά μυελού των οστών και δεν χρειάζεται να ταιριάζει με τον παραλήπτη.
Αυτό θα μπορούσε να το κάνει καλύτερη επιλογή για άλλους που μάχονται τόσο με τον HIV όσο και άλλες ασθένειες που θα μπορούσαν να ωφεληθούν από μια μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων.
CRISPR
Η θεραπεία: Αρκετές υπό ανάπτυξη θεραπείες για τον HIV χτίζονται γύρω από την τεχνολογία επεξεργασίας γονιδίων CRISPR και μία από τις πιο ελπιδοφόρες αναπτύσσεται από την εταιρεία βιοτεχνολογίας Excision BioTherapeutics με έδρα την Καλιφόρνια.
Η θεραπεία, EBT-101, χορηγείται ως μία μόνο IV έγχυση ενός αβλαβούς ιού. Μέσα στον ιό υπάρχει ένα σύστημα CRISPR, που έχει προγραμματιστεί να βρίσκει τον ιό HIV που κρύβεται σε αδρανή Τ-λεμφοκύτταρα, να ταξιδεύει σε τρεις θέσεις στο γονιδίωμα του ιού και να αποκόπτει μεγάλα κομμάτια του DNA του, εμποδίζοντάς τον να επανεμφανιστεί και να αναπαραχθεί.
Τον Αύγουστο του 2023, η Excision ανακοίνωσε ότι μια έκδοση του EBT-101 που σχεδιάστηκε για τη θεραπεία του SIV - έναν ιό που σχετίζεται στενά με τον HIV που μολύνει πρωτεύοντα μη ανθρώπινα θηλαστικά - αποδείχθηκε ασφαλής σε μια μελέτη πιθήκων και βρήκε επίσης στοιχεία ότι το σύστημα CRISPR έφτασε και επεξεργάστηκε DNA -στόχος σε «όλες τις σημαντικές ιικές δεξαμενές».
«Η μελέτη μας υποστηρίζει την ασφάλεια και καταδεικνύει στοιχεία in vivo SIV επεξεργασίας μιας τεχνολογίας γονιδιακής επεξεργασίας CRISPR που στοχεύει στη μόνιμη αδρανοποίηση του ιού σε ένα ευρύ φάσμα ιστών σε ένα μεγάλο, προκλινικό ζωικό μοντέλο, χρησιμοποιώντας μια εφάπαξ ένεση της θεραπείας », δήλωσε ο ανώτερος ερευνητής Κάμελ Καλίλι.
Τα μειονεκτήματα: Αν και τα αποτελέσματα της μελέτης στους πιθήκους ήταν πολλά υποσχόμενα, δείχνουν μόνο ότι η θεραπεία CRISPR φαίνεται ασφαλής και ικανή να φτάσει στα σωστά κύτταρα.
Και οι 12 πίθηκοι που συμμετείχαν σε αυτό παρέμειναν σε αντιρετροϊκή θεραπεία από την αρχή της μελέτης, έως ότου θυσιάστηκαν, ώστε οι ερευνητές να μπορέσουν να μελετήσουν τους ιστούς τους, πράγμα που σημαίνει ότι δεν είναι σαφές εάν όντως θεραπεύτηκαν από τον HIV με αυτή τη θεραπεία.
Μια μεγάλη πρόκληση με οποιαδήποτε θεραπεία CRISPR είναι να κάνουμε το σύστημα να δράσει σε αρκετά κύτταρα για να είναι αποτελεσματικό. Αυτό θα μπορούσε να αποδειχθεί ένα ανυπέρβλητο εμπόδιο στην προσπάθεια να θεραπευτεί ο HIV, καθώς τυχόν μολυσμένα κύτταρα έχουν τη δυνατότητα να αρχίσουν να αναπαράγουν τον ιό εάν ένα άτομο σταματήσει να παίρνει αντιρετροϊκή θεραπεία.
Κοιτάζοντας το μέλλον: Εάν το EBT-101 μπορεί να θεραπεύσει τον HIV, θα ήταν μια πολύ πιο εύκολη προσέγγιση από τη μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων και η Excision έχει ήδη ξεκινήσει μια ανθρώπινη κλινική δοκιμή, που δοκιμάζει τη θεραπεία σε έως και 9 άτομα που λαμβάνουν αντιρετροϊκή θεραπεία για να καταστείλουν τον HIV τους.
Ο πρωταρχικός στόχος της δοκιμής είναι να δοκιμαστεί η ασφάλεια και η ανεκτικότητα του EBT-101, αλλά οι επιλέξιμοι συμμετέχοντες μπορούν να σταματήσουν την αντιρετροϊκή θεραπεία κατά τη διάρκεια της δοκιμής, για να δουν εάν η θεραπεία εμποδίζει την ανάκαμψη του HIV τους.
Αυτή η δοκιμή αναμένεται να ολοκληρωθεί τον Μάρτιο του 2025, αλλά οι ερευνητές σχεδιάζουν να παρακολουθήσουν τους συμμετέχοντες για έως και 15 χρόνια, για να αξιολογήσουν τη μακροπρόθεσμη επίδραση της θεραπείας που βασίζεται στο CRISPR.
Αντικαρκινικό φάρμακο
Η θεραπεία: Το Venetoclax είναι το πιο πρόσφατο εύρημα στο κυνήγι μιας θεραπείας για τον HIV. Αυτό το φάρμακο είναι ήδη εγκεκριμένο από τον FDA για τη θεραπεία αρκετών καρκίνων με σύνδεση με την BCL-2, μια πρωτεΐνη που υπερεκφράζεται στα καρκινικά κύτταρα. Αυτό παρεμβαίνει στην ικανότητα των κυττάρων να επιβιώνουν και να αντιστέκονται στις θεραπείες.
Το BCL-2 φαίνεται επίσης να βοηθά τα μολυσμένα Τ κύτταρα που φιλοξενούν τον αδρανοποιημένο HIV να επιβιώσουν και να αποφύγουν το ανοσοποιητικό σύστημα. Αυτό ώθησε τους ερευνητές στο WEHI - το ινστιτούτο ιατρικής έρευνας με έδρα την Αυστραλία που ανέπτυξε από κοινού το venetoclax - να αναρωτηθούν αν το φάρμακο θα μπορούσε επίσης να θεραπεύσει τον HIV.
Συνεργάστηκαν με ερευνητές στο Ινστιτούτο Doherty για να δοκιμάσουν το φάρμακο σε Τ κύτταρα που δωρίστηκαν από άτομα που λαμβάνουν αντιρετροϊκή θεραπεία για τον HIV. Αυτό οδήγησε στην ανακάλυψη ότι το φάρμακο θα μπορούσε να μειώσει την ποσότητα του DNA του HIV στα κύτταρα.
Στη συνέχεια, αντιμετώπισαν μοντέλα ποντικών με HIV με αντιρετροϊκή θεραπεία μέχρι να καταστείλει ο ιός. Ενώ συνέχιζαν την αντιρετροϊκή θεραπεία, χορήγησαν venetoclax σε μερικά από τα ζώα πέντε φορές την εβδομάδα για έξι εβδομάδες. Τα υπόλοιπα ζώα έλαβαν μόνο αντιρετροϊκή θεραπεία.
Όλες οι θεραπείες σταμάτησαν στις έξι εβδομάδες και στους ποντικούς ελέγχου που είχαν λάβει μόνο αντιρετροϊκή θεραπεία, ο HIV επανήλθε μία εβδομάδα αργότερα. Ωστόσο, χρειάστηκαν δύο εβδομάδες για να επανέλθει ο HIV στα ποντίκια που έλαβαν τόσο αντιρετροϊκή θεραπεία όσο και venetoclax.
Τα μειονεκτήματα: Η καθυστερημένη ανάκαμψη εξακολουθεί να είναι ανάκαμψη - κανένα από τα ποντίκια δεν θεραπεύτηκε πραγματικά από τον ιό HIV.
Ωστόσο, όταν οι ερευνητές αντιμετώπισαν μοντέλα ποντικιών με HIV με venetoclax και ένα υπό ανάπτυξη αντικαρκινικό φάρμακο - το S63845 - για τρεις εβδομάδες, χρειάστηκαν έως και τέσσερις εβδομάδες για να ανακάμψει ο HIV. (Το φάρμακο για τον καρκίνο από μόνο του δεν απέδωσε το ίδιο καλά.)
Αυτό υποδηλώνει ότι το venetoclax θα μπορούσε να είναι μέρος μιας θεραπείας για τον HIV.
«Έχει γίνει κατανοητό από καιρό ότι ένα φάρμακο μπορεί να μην είναι αρκετό για την πλήρη εξάλειψη του HIV», δήλωσε ο συν-επικεφαλής συγγραφέας Φίλιπ Αραντζέλοβιτς. «Αυτό το εύρημα υποστήριξε αυτή τη θεωρία, ενώ αποκάλυψε τις ισχυρές δυνατότητες του venetoclax ως όπλο κατά του HIV».
Κοιτάζοντας το μέλλον: Μια κλινική δοκιμή φάσης 1/2B του venetoclax για τη θεραπεία του HIV πρόκειται να ξεκινήσει κοντά στα τέλη του 2023 στη Δανία, πριν επεκταθεί στην Αυστραλία το 2024.
Εκτός από το να βοηθήσει να καθοριστεί αν είναι ασφαλές για τα άτομα που λαμβάνουν αντιρετροϊκή θεραπεία να λαμβάνουν επίσης venetoclax, στόχος της δοκιμής είναι να βοηθήσει τους ερευνητές να μάθουν περισσότερα για το τι κάνει το φάρμακο στο σώμα των ατόμων με HIV.
Αυτές οι πληροφορίες θα μπορούσαν να βοηθήσουν στον εντοπισμό φαρμάκων που θα μπορούσαν να συνδυαστούν με το venetoclax για να διασφαλιστεί ότι ο HIV δεν θα επανέλθει ποτέ μετά τη διακοπή της λήψης αντιρετροϊκής θεραπείας.
Η μεγάλη εικόνα
Εκτός από αυτές τις υπό ανάπτυξη θεραπείες για τον ιό HIV, βλέπουμε επίσης τη δημιουργία θεραπειών που διευκολύνουν τους ανθρώπους να ζουν με τον ιό, συμπεριλαμβανομένης της αντιρετροϊκής θεραπείας, που μπορεί να χορηγείται ως μηνιαία ή διμηνιαία ένεση, αντί για καθημερινά χάπια.
Εμφανίζονται επίσης νέοι τρόποι για την πρόληψη της μόλυνσης από τον ιό HIV, συμπεριλαμβανομένων των κολπικών δακτυλίων και των διμηνιαίων ενέσεων φαρμάκων που αποτρέπουν τη μόλυνση από τον ιό HIV.
Επειδή αυτές οι θεραπείες και τα προληπτικά μέτρα πρέπει να χορηγούνται μόνο μία φορά κάθε έναν ή δύο μήνες, είναι πιο εύκολο να τηρηθούν από τις καθημερινές εναλλακτικές, καθώς και ευκολότερα στην εφαρμογή τους σε μέρη όπου η κρίση του HIV είναι πιο σοβαρή, όπως η υποσαχάρια Αφρική.
Αρκετά πολλά υποσχόμενα εμβόλια για τον HIV, συμπεριλαμβανομένων αυτών που βασίζονται στην τεχνολογία mRNA, βρίσκονται τώρα σε κλινικές δοκιμές. Αυτές οι λύσεις θα μπορούσαν επίσης να είναι ένα τεράστιο όφελος στις περιοχές που υποφέρουν περισσότερο από μολύνσεις HIV.
Τελικά, όμως, χρειαζόμαστε ακόμα μια θεραπεία για τον HIV για να βοηθήσουμε τους ανθρώπους που ήδη ζουν με τη νόσο και είναι πιθανό η φύση να την έχει ήδη αναπτύξει: τουλάχιστον δύο γυναίκες (σπάνιες περιπτώσεις δειγμάτων ελέγχου, των οποίων το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί φυσικά να καταστείλει τον ιό με θεραπεία) όχι μόνο έλεγξαν τον ιό, αλλά θεραπεύτηκαν λειτουργικά από τον HIV.
Οι ερευνητές τώρα μελετούν αυτές τις γυναίκες, αναζητώντας συνδέσεις που θα μπορούσαν να εξηγήσουν πώς το σώμα τους ήταν σε θέση να απαλλαγεί από τον ιό - και πώς αυτό θα μπορούσε να μεταφραστεί σε μια θεραπεία για άλλους που ζουν με HIV.
